1. Chất lượng thuốc: Lấy mẫu và Thử nghiệm sau khi thuốc được duyệt ra thị trường
Các yêu cầu của Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) về việc phê duyệt các loại thuốc mới, thuốc generic và các chế phẩm sinh học là một trong những tiêu chuẩn cao nhất trên toàn cầu. Trước khi được FDA phê duyệt, nhà sản xuất phải chứng minh sản phẩm của mình an toàn, hiệu quả và chất lượng cao. Nhằm giúp đảm bảo bán thuốc an toàn và hiệu quả tại Hoa Kỳ, chúng tôi thử nghiệm các loại thuốc được chọn trong các phòng thử nghiệm của FDA và thông qua các hợp đồng ng-hiên cứu và chuyển nhượng. Điều này bao gồm thử nghiệm các thành phần dược tích cực (API) được sử dụng để chế tạo sản phẩm và sản phẩm thuốc thành phẩm bán cho người tiêu dùng. Chúng tôi thử nghiệm thông qua áp dụng cùng một tiêu chuẩn là một phần của quá trình phê duyệt thuốc để nhận dạng, tính ổn định, độ tinh khiết và sinh khả dụng, cũng được sử dụng để thiết lập tương đương sinh học. Chúng tôi cam kết bảo vệ bệnh nhân khỏi các loại thuốc không an toàn, không hiệu quả hoặc kém chất lượng. Thử nghiệm sau khi thuốc được duyệt ra thị trường là một phương pháp của FDA để giúp đảm bảo bệnh nhân có thể tiếp cận với các loại thuốc an toàn, hiệu quả và chất lượng.
Thử nghiệm chất lượng: Đảm bảo an toàn cho người sử dụng
Các nhà sản xuất dược phẩm, bất kể họ ở đâu, phải có trách nhiệm đảm bảo các sản phẩm chất lượng đối với các bệnh nhân. Vai trò của FDA là giám sát chặt chẽ để giúp đảm bảo các nhà sản xuất hoàn thành trách nhiệm của họ và có hành động thích hợp khi họ không thực hiện trách nhiệm của mình.
Sự giám sát này bao gồm thử nghiệm các sản phẩm thuốc thành phẩm đã chọn và các thành phần hoạt tính được sử dụng để chế tạo các sản phẩm này sau khi chúng có mặt trên thị trường.
Chúng tôi lựa chọn hàng chục sản phẩm thuốc mỗi năm dựa trên tiêu chí nhất định.
• Một số thử nghiệm được quyết định thực hiện theo định hướng sự kiện. Ví dụ, chúng tôi có thể thử nghiệm mẫu sản phẩm sau khi nhận được đơn khiếu nại về chất lượng sản phẩm bị suy giảm. Các báo cáo này được gửi đến FDA thông qua Chương trình MedWatch Safety Information and Adverse Event Reporting của FDA.
• Chúng tôi cũng dựa vào kinh nghiệm của các chuyên gia nội bộ và bên ngoài cảnh báo cho chúng tôi các vấn đề về an toàn, hiệu quả hoặc chất lượng nổi cộm của các sản phẩm thuốc hiện đang bán trên thị trường. Ví dụ, có thể yêu cầu xét nghiệm và điều tra của FDA về kết quả từ chương trình nghiên cứu độc lập.
Đôi khi, các lo ngại về sản xuất hoặc cơ sở có thể dẫn đến việc giám sát và thử nghiệm bổ sung của FDA. Ví dụ, FDA có thể lấy mẫu các sản phẩm có quy trình sản xuất khó khăn hoặc sản phẩm thuốc có dạng bào chế phức tạp như miếng dán, thuốc được thiết kế để nhắm vào một lĩnh vực cụ thể và các loại thuốc giải phóng thành phần hoạt tính. FDA cũng có thể lấy mẫu các sản phẩm được sản xuất theo các quy trình sản xuất yêu cầu kiểm soát bổ sung để đảm bảo mỗi đơn vị liều lượng sẽ phạm vi hạn hẹp, bởi vì ngay cả những sai lệch nhỏ cũng có thể gây ra vấn đề về chất lượng.
• FDA cũng giám sát các loại thuốc nhất định có các mối lo ngại về thời hạn, có thể do các quy trình sản xuất bị lỗi hoặc thời hạn sử dụng ngắn.
Chúng tôi sử dụng phương pháp tiếp cận dựa trên mối nguy để kiểm tra chất lượng. Điều này có nghĩa là trong trường hợp có sự cố về an toàn, hiệu quả hoặc chất lượng có thể xảy ra với sản phẩm; Các nhà khoa học của FDA thực hiện các thử nghiệm đặc biệt đối với vấn đề này. Ví dụ, nếu một thành phần dược phẩm hoạt tính có khả năng bị ô nhiễm với tạp chất có hại trong quá trình sản xuất, FDA sẽ xét nghiệm tạp chất cụ thể đó, thay vì thử nghiệm tất cả các tạp chất tiềm ẩn.
Các lý do khác dẫn đến có thể phải kiểm tra sản phẩm theo chương trình thử nghiệm của FDA bao gồm:
• Các loại thuốc được kê toa nhiều nhất (bao gồm thuốc kê đơn, thuốc gốc không kê đơn và thuốc generic).
• Thuốc mới hoặc thuốc generic lần thứ nhất.
Các tiêu chuẩn thử nghiệm và trả lời của FDA đối với các kết quả không đạt tiêu chuẩn
Các phòng thử nghiệm của FDA thường thử nghiệm các loại thuốc theo tiêu chuẩn của Dược Điển Hoa Kỳ U.S. Pharmacopeia (USP), một tổ chức khoa học đặt ra tiêu chuẩn về nhận dạng, tính ổn định, chất lượng và độ tinh khiết của thuốc được sản xuất, phân phối và tiêu thụ trên toàn thế giới. Đó gọi là Tiêu chuẩn Chuyên khảo.
Thông thường, Tiêu chuẩn Chuyên khảo là: Nếu thuốc không có chuyên khảo USP, FDA sẽ kiểm tra theo các phương pháp do công ty thiết lập và được FDA phê duyệt theo đơn đăng ký thuốc gốc.
• Nhận dạng - đó có phải là thuốc đúng như được ghi trên nhãn không?
• Xét nghiệm - có bao nhiêu loại thuốc và có phù hợp với số lượng được dán nhãn không?
• Tạp chất - có tạp chất hoặc tạp chất suy giảm?
• Hòa tan - thành phần hoạt tính có hòa tan ra khỏi đơn vị liều lượng để thuốc có thể hấp thụ không?
FDA làm gì khi kết quả thử nghiệm không đạt tiêu chuẩn?
Phần lớn các loại thuốc FDA thử nghiệm độc lập đều đáp ứng thông số kỹ thuật. Ví dụ, từ tháng 10 đến tháng 12 năm 2013, FDA đã thử nghiệm 70 sản phẩm thuốc thành phẩm. Trong số đó, hai loại thuốc không đáp ứng các thông số kỹ thuật cần thiết của chúng.
Hơn thập kỷ qua, xu hướng này vẫn ổn định. Vào cuối năm tài chính 2013, đã có 12.100 sản phẩm thuốc mới và thuốc gốc được FDA phê duyệt (không bao gồm các chế phẩm sinh học). Từ năm 2003 đến năm 2013, FDA đã thử nghiệm gần 4.000 loại thuốc này. Trong khoảng thời gian 10 năm, các phòng thử nghiệm hiện đại của chúng tôi nhận thấy chỉ có 1,1% các sản phẩm thuốc được phân tích không đạt tiêu chuẩn.
Khi các sản phẩm thuốc có kết quả xét nghiệm không đạt yêu cầu, chúng tôi nhanh chóng hành động để bảo vệ các bệnh nhân khỏi những nguy hại tiềm ẩn, bao gồm cung cấp các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và thông tin đến người sử dụng để họ đưa ra quyết định chăm sóc cần thiết. Ngoài ra, chúng tôi cũng cảnh báo với nhà sản xuất về việc cần phải có biện pháp để khắc phục các kết quả thử nghiệm không đạt tiêu chuẩn đó.
Công việc của chúng tôi chưa kết thúc sau khi thử nghiệm. Chúng tôi tiếp tục theo dõi tình hình cho đến khi nhà sản xuất chứng minh rằng họ tuân thủ các tiêu chuẩn và quy định của FDA.
2. Thử nghiệm tương đương sinh học (Bioequiv-alence testing)
Để xác định các đặc tính tương đương sinh học, chẳng hạn giữa 2 thuốc thuốc có sáng chế và thuốc gốc (commercially-available Brand product vs a potential to-be-marketed Generic product), các nghiên cứu dược động học được tiến hành nơi mà các chế phẩm này được chỉ định trong một nghiên cứu trên nhóm đối tượng là những người tình nguyện, nói chung khỏe mạnh nhưng đôi khi trên cả những bệnh nhân. Các mẫu máu huyết thanh hoặc huyết tương lấy theo các khoảng thời gian quy định và được thử nghiệm đối với thuốc gốc (parent drug) hoặc nồng độ chất chuyển hóa. Đôi khi, nồng độ thuốc trong máu có thể so sánh đồng thời. Rồi điểm cuối của dược lực học đúng hơn điểm cuối của dược động học để sử dụng so sánh. Để so sánh về dược động học, dữ liệu nồng độ thuốc trong huyết tương được sử dụng để đánh giá các thông số dược lực học quan trọng như vùng dưới đường cong (AUC_area under the curve), nồng độ đỉnh (Cmax), thời gian đạt được nồng độ đỉnh (Tmax), thời gian hấp thụ lưu (tlag). Thử nghiệm nên tiến hành trên nhiều mức nồng độ khác nhau, đặc biệt khi thuốc cho kết quả về dược lực học không theo đường tuyến tính.
Ngoài các dữ liệu từ các nghiên cứu về tương đương sinh học, các dữ liệu khác có thể cũng cần để bổ sung cho hợp với yêu cầu về hồ sơ kiểm tra tương đương sinh học. Các bằng chứng có thể bao gồm:
• Giá trị của các phương pháp phân tích
• Các nghiên cứu tương quan đến in vitro-in vivo.
• Một ví dụ về thử tương đương sinh học ở Malaysia: thiết kế nghiên cứu theo nghiên cứu mù và ngẫu nhiên. Đối tượng được chọn là 12-24 người trưởng thành, khỏe mạnh, không hút thuốc và được tầm soát rất kỹ về tính nghiện rượu. Với loại thuốc có khuynh hướng thay đổi nhiều thì được thử nghiệm với số người cao hơn. Tuổi của các đối tượng được khuyến cáo là nên trong khoảng 18-55 tuổi, có cân nặng trung bình. Họ phải tránh sử dụng tất cả các loại thuốc trong khoảng 2 tuần trước khi nghiên cứu. Việc nghiên cứu phải được sự chấp thuận của tất cả các đối tượng. Ngoài ra, chế độ ăn uống của các đối tượng cũng là một vấn đề phải được đặc biệt quan tâm. Các đối tượng phải nhịn đói qua đêm để thuốc nghiên cứu hấp thu tốt hơn và bữa ăn sáng vào ngày hôm sau phải ít chất béo.
• Về chuyên môn, nhóm chuyên gia nghiên cứu gồm bác sĩ lâm sàng, liên tục giám sát y khoa và không được bỏ qua bất kỳ tác dụng phụ nào, dù nhỏ nhất. Một nhà dược động lực học chuyên xác định thời gian lấy mẫu máu và một nhà hóa học phân tích lượng thuốc trong mẫu. Nghiên cứu phải được tiến hành tại bệnh viện để kịp thời xử lý các tình huống cấp cứu có thể xảy ra. Bên cạnh đó, phòng thí nghiệm lâm sàng phải được chuẩn bị sẵn sàng cho các phân tích trong phòng thử nghiệm để xác định tình trạng sức khỏe của các đối tượng. Các mẫu được phân tích bằng thiết bị chuẩn hóa. Sau hàng loạt các nghiên cứu đã thực hiện, báo cáo sẽ được trình lên Cục kiểm soát dược phẩm quốc gia để quyết định xem thuốc generic vừa qua thực nghiệm có được xem là tương đương sinh học hay không. Nếu đạt chuẩn, mới được đưa ra thị trường. Các chuyên gia cũng đặc biệt nhấn mạnh, trong báo cáo phải mô tả toàn bộ phác đồ nghiên cứu bao gồm tất cả tiến trình về lâm sàng, phân tích và thống kê, số liệu thô, công thức thuốc, nơi nghiên cứu và thông tin toàn diện về các đối tượng tham gia thử thuốc generic.
Hai thuốc muốn đạt được tính sinh khả dụng tương đương thì khi vào cơ thể để phát huy tác dụng trị bệnh, chúng phải có các pha tác động giống nhau, cụ thể là:
+ Pha sinh dược học: gồm giai đoạn phóng thích hoạt chất, giai đoạn hòa tan để hoạt chất có thể xuyên qua màng sinh học.
+ Pha dược động học: gồm giai đoạn hấp thu để hoạt chất đi vào máu, giai đoạn phân bố máu đưa hoạt chất đến các cơ quan, các mô tạo nên tác động và cuối cùng là giai đoạn thải trừ ra khỏi cơ thể.
+ Pha dược lực học: Hoạt chất khuếch tán đến nơi tác động rồi phối hợp với một thụ thể, men hay cấu trúc tế bào để tạo ra hiệu quả trị bệnh mong muốn.
TỐ QUYÊN
(Tổng hợp)
Tạp chí Thử nghiệm Ngày nay số 11 tháng 09/2018.